Zur Herstellung von pulvergefüllten Hartkapseln kann die Festlegung der Ansatzmenge von Wirkstoff und Füllmittel entweder volumetrisch oder massebezogen erfolgen. Hieraus ergeben sich verschiedene Methoden zur Kapselherstellung. Das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) enthält keine Vorgaben, welche Herstellungsmethode grundsätzlich durchzuführen ist. Im Kapitel I.9. Kapseln des DAC/NRF finden sich die zur Verfügung stehenden Methoden.
Das ZL hat Arbeitshilfen für die verschiedenen Herstellungsmethoden erarbeitet. Die anschaulichen Merkblätter stellen jeweils die
dar!
Die DAC/NRF-Kommission hat notwendige, zum Teil überfällige Verfahrensvereinfachungen und konzeptionelle Korrekturen für niedrig und individuell dosierte pädiatrische Kapseln vorgenommen. Das Kapitel I.9. der Allgemeinen Hinweise wird in den Mittelpunkt der Kapselherstellung gerückt. Dort werden die Neuerungen der Herstellungstechnik benannt, wie z.B. die Empfehlung zum Produktionszuschlag, die Mischung in der glatten Schale sowie die Verwendung standardisiert vorbereiteter Wirkstoffe und Füllmittel.
Je niedriger die Dosierung und je geringer die Ansatzgröße bei der Kapselherstellung, umso höher ist das Risiko für Wirkstoffverluste und Mindergehalte im höheren einstelligen oder sogar im zweistelligen Prozentbereich. Das NRF empfiehlt daher Mindestansatzgrößen (30 Stück selbst bei Kapselgröße 1), eine Vereinfachung und Verkürzung der Arbeitsschritte und selektive Wirkstoffmengen-Zuschläge.
Das Verfahren zielt darauf ab, die wichtigsten Quellen für Wirkstoffverluste zu vermeiden und die so vereinfachte Mischmethode für mittlere, niedrige und sehr niedrige Wirkstoffdosen zu validieren.
Seit etwa 40 Jahren wird in Apotheken eine Mischung bzw. Verreibung von 99,5 Teilen Mannitol mit 0,5 Teilen Hochdispersem Siliciumdioxid als Füllmittel für Kapseln, Kapseln für die pädiatrische Anwendung und Pulver verwendet. Hochdisperses Siliciumdioxid fungiert als Antibackmittel, Fließregulierungsmittel und Mahlhilfe.
Seit der DAC/NRF-Lieferung 2016/1 ist die Schüttdichte des dort standardisierten Füllmittels neu definiert worden. Hierbei führen Bereiche der nach DAC-Probe 21 ermittelten Schüttdichte zu Nominal- bzw. Nennwerten der Schüttdichte D beim Füllmittel.
Die Ph. Eur.-Methode „Schütt- und Stampfdichte von Pulvern“ (2.9.34) beschreibt in der Methode 1 die Bestimmung der Schüttdichte mit Hilfe eines Messzylinders.
Im Zusammenhang mit Inprozessprüfungen (DAC-Probe 12 und Allgemeine Hinweise I.2.3.1.) bei der Herstellung von Kapseln, der Herstellung von Stammzubereitungen und den Prüfvorschriften der Alternativen Identifizierung soll, in Ergänzung zur Methode des Arzneibuchs, folgende Methode angewendet werden: Bestimmung der Schüttdichte D mit 10 g Pulver im 25-mL-Messzylinder
Die Rechenhilfe basiert auf den prozentualen Masseverlust, der als Inprozessprüfung bei der massenbasierten Herstellung pulvergefüllter Hartkapseln herangezogen werden soll, und auf die Berechnung der relativen Standardabweichung als Prüfgröße für die Masseneinheitlichkeit der Kapseln, vgl. Allgemeine Hinweise I.9.3.1. Die Werte werden aus der Ansatzgröße, aus den im Herstellungsprotokoll dokumentierten Einwaagen von Wirkstoffen und Füllmitteln und aus gezielten Wägungen von Kapseln und Kapselhüllen automatisch berechnet.
Pädiatrische Kapseln kommen in der Apotheke häufig als Rezeptur vor. Doch inwiefern hat die Kapselhülle Einfluss auf die Dosierung? Die Eltern öffnen die Kapseln und mischen den Kapselinhalt mit Flüssigkeit oder Nahrung. So können die kleinen Patienten das Arzneimittel leicht einnehmen und werden vor dem oft bitteren Geschmack der Wirkstoffe geschützt. Es stellt sich nun die Frage, ob alle Kapselhüllen gleichermaßen geeignet sind? Das ZL ging dieser Frage in einer vergleichenden Untersuchung nach.
Aufgrund der niedrigen Größe der Einzelteilchen sollten die in Kapseln verarbeiteten Wirkstoffe grundsätzlich als mikronisierte Ausgangssubstanzen eingesetzt werden. Die Korngröße liegt in der Regel zu einem hohen Anteil unter 25 μm, kann aber je nach Wirkstoff und Hersteller stark schwanken.
Die Untersuchungen des ZL im Rahmen der Ringversuche, aber auch behördlicherseits initiierte Prüfungen von Kapselzubereitungen haben in der Vergangenheit gezeigt, dass Wirkstoff-Unterdosierungen in Kapseln häufig auf herstellungsbedingte Wirkstoffverluste zurückgeführt werden können.
In Abhängigkeit von den Eigenschaften der Wirkstoffe und der Füllmittel, der angewendeten Herstellungsverfahren oder den zur Herstellung verwendeten Geräten können diese unterschiedlich hoch ausfallen.
Als eine wirksame Maßnahme zur Kompensation der Wirkstoffverluste haben sich wirkstoffbezogene Produktionszuschläge erwiesen, deren Höhe jedoch von vielfältigen Faktoren abhängig ist. Dies wird derzeit in Studien des ZL untersucht. Daneben arbeitet das DAC/NRF kontinuierlich an der Weiterentwicklung der bestehenden Herstellungsverfahren und an der Standardisierung der Füllmittel.
Bei der Kapselherstellung gilt es grundsätzlich zu beachten, in welcher Form der Wirkstoff verordnet wurde und welches Derivat als Ausgangsstoff vorliegt. Handelt es sich beispielsweise um eine Salz- oder Esterverbindung oder liegt der freie Wirkstoff vor?
Insbesondere bei der Verwendung von Fertigarzneimitteln ist genau darauf zu achten, welche Menge welcher Verbindung in der jeweiligen Tablette vorhanden ist. Hier lohnt sich ein genauer Blick auf die Packung und in die Gebrauchsinformation. So enthält Norvasc® Amlodipinbesilat, das 5 mg Amlopidin entspricht, während Rytmonorm® Propafenonhydrochlorid in einer Dosierung von 150 mg enthält und damit entsprechend weniger freies Propafenon.
Instabilitäten und Inkompatibilitäten des Wirkstoffs Captopril mit verschiedenen Füllmitteln sind bereits seit längerem bekannt. Laut dem DAC/NRF-Rezepturhinweis »Captopril« ist bei der Verarbeitung mit den Füllstoffen Mannitol und Mikrokristalliner Cellulose die Aufbrauchsfrist zu begrenzen.
Bisher mangelte es jedoch an validen Daten zum Ausmaß der Stabilitätsprobleme und damit auch zur Festlegung der jeweiligen Aufbrauchsfrist.